İkincil sifilizde görülen generalize lenfadenopati, tüberküloz ve Hodgkin hastalığından ayırt edilmelidir. İnfeksiyöz mononükleozis hastalığı, boğaz ağrısı, generalize lenfadenopati, hepatit ve generalize rash gibi klinik bulguları ile sifiliz ile çok karışır. Bu hastalıkta sifiliz için lipid antijenleri ile yapılan serolojik testler de yalancı pozitif çıkabilir. Ancak periferik yaymada atipik lenfositlerin görülmesi ve pozitif PaulBunnel testi ile infeksiyöz mononükleozis hastalığını ikincil sifîlizden ayırmak mümkündür.

Özellikle ağızda görülen mukoz plaklar oral moniliasiz, lichen planus ile, alopesi lokalize veya generalize alopesi areata ile iritis gonore seyri sırasında görülen iritis ya da Reiter sendromu ile karışabilir.