Candidial aşırı çoğalma açısından predispozan durumlar şunlardır:
• Gebelik/estrojen içeren kontraseptifler: kanda yük­sek estrojen konsantrasyonu.
• immünsüpresif tedavi, örneğin sitotoksik ilaçlar ve kortikosteroidler.
• Glikozüri, örneğin diabet, gebelik (şeker için renal eşik değerinin düşmesine bağlı olarak).
• Antibiyotik tedavisi: normal flora bakterilerinin harabiyeti.
• Kronik anemi: yeterli immün cevabı devam ettire­bilmek için demir depolarına ihtiyaç vardır.
Organizma ayrıca cinsel temasla da bulaşır.

Makroskopik olarak, inflame vajen mukozası zemi­ninde fungal hiflerin beyaz plakları meydana gelmek­tedir. Vajinal akıntı ile birlikte şiddetli vulvar irritasyon görülür, infeksiyonlar diabetik hastalarda sıklıkla daha ağır seyretmektedir.

Öte yandan kemik dokusundaki iyileşme, yukardaki bahislerde yumuşak doku için tanımlanan grafiği çizer. Bir aydan sonra iyileşmekte olan kemikte gelişen büyük kalkışların aldığı şekil, röntgen filmlerinin ancak dikkatle incelenmesi sonucu yerinin anlaşılmasını sağlayacak görünümdedir. Her ne kadar kırık uçlarında kaynama başlangıçta yetersiz olabilirse de aylar sonucu gerçekleşen yeni yapı iyileşmenin baskı çizgileri boyunca geliştiğini gösterir.

İyileşen dokunun fibröz doku yerine kemiğe dönüşmesi, bölgesel ekstrasellüler ara maddeye bağımlı bir gelişmedir. Toz halindeki kemikler ve periost kemik oluşumunu sağlar. Bu kafatası cerrahisinde, ortopedide, hatta xiphoid kıkırdağın kesildiği karın cerrahisinde büyük önem taşır.Kemik onarımı, yumuşak doku onarımına çok benzer. Kemiklerdeki iyileşme birincil ve ikincil iyileşim şeklindedir. Soğuk bir elmas testere ile kesildiğinde, kemik uçları birbirine uygun bir şekilde eklenir ve küçük kal teşekkülü ile sağlam bir iyileşme gerçekleşir. Aksine, ezik kırık uçların biraraya gelmesinde aşırı kal teşekkülü ile gelişen iyileşme, yumuşak dokudaki yara kabarıklıklarını andırır.

Kırıklarda, yumuşak doku yaraları gibi aynı biokimyasal yankılar yaratır. Ne varki hücre dışı ara maddesinin etkisi ve belki de “kemik morfometrik protein” maddesinin varlığıyla fibroblastlar, osteoblast ve mâkrofajlar osteoklast olurlar. Kemik metabolizmasında bu osteoklastların neden bu kadar önem taşıdığı ise daha anlaşılamamıştır. Yeni damar oluşumu da, kemikte, yumuşak dokuda olduğu gibidir. Yeni damarlar kemik uçlarını çaprazlamaya başladığında, yumuşak dokuda makrofajların yaptığı gibi, burada da osteoklastlar öne düşerler. Bu işlev “kesen koni” ismini alır. Çünkü diğer damarlarla birleşebilmek için kemik yolu boyunca kendine delikler açarak ilerler.

Kemik iyileşmesinde bütün olaylar küçük bir alanda gerçekleşir. Bu merkezi iyileşme noktası hareketsiz kalmadığı takdirde damarlar yırtılır, fibroz yapı ya da kaynamama olayı gerçekleşir. Tekrarlayan küçük miktarlardaki kemikleşme distraksiyonları (milimetrenin fraksiyonu) kal formasyonunu uyarır ve hızlandırır.

Kemik onarımı, aynı zamanda perforasyon ve oksijenasyonun büyük etkisi altındadır. Osteomyelit sıklıkla iskemik kırık parçacıklarında gelişir. Hiperoksijenizasyon kırıkların iyileşmesini hızlandırır, osteomyelit tedavisinde rol oynar. Akut veya kronik hipoksi ise kemik onarımını yavaşlatır.

Farklı tipdeki kemiklerde onarım farklı olur. Yassı kemiklerde iyileşim fibröz doku oluşumu ve bunu izleyen kalsifikasyon yoluyladır. Kortikal kemiklerde ise doğrudan kalsifikasyon gelişimi sözkonusudur.

Kemik iyileşmemesi (nonunion), çok kötü bir komplikasyon olup uzun süre hareketsizliği gerektirir. Bu durumlarda onarım implante edilen elektrotlar veya dışardan verilen eletrik akımı ile hızlandınlabilir. Bu türlü yaklaşımdaki bir etkinlik, elektrod noktalarında oksijen oranını yükseltip osteomyeliti reaktivite etmektir. Bu yarada canlı bakterilerin uzun yıllar kalabilmesinin bir diğer örneğidir. İlk yara iyileşmesinden 30 yıl sonra reaktive olan eski enfeksiyonlara ait yayınlara rastlanabilmektedir.

Hepatoselüler karsinoma (hepatoma), kolanjioselüler karsinoma (kolanjiokarsinoma) ve (hepatokolanjioma) olmak üzere 3 hücre tipi görülür.

Çocuklarda hepatoselüler tümör, fetal karaciğere benzediğinden ve bazen hematopoez görüldüğünden, bazen hepatobîastoma olarak adlandırılır. Fibrola-meller hepotoma gençlerde görülen (ortalama yaş 25) ayrı bir histolojik türdür ve siroz veya daha önce geçirilmiş hepatit B infeksiyonuyla ilgisi yoktur.

Primer hepatik kanserlerin %80’ini hepatomalar oluşturur. Makroskopik morfoloji olarak 3 sınıfa ayrılırlar. Kitlesel tipte tek belirgin bir kitle ve küçük satellit nodüller vardır; nodüler tipte genellikle karaciğere yayılmış multipl nodüller vardır; diffüz tipte ise tümörün geri kalan parankimaya infiîtrasyonu söz konusudur.

Hastaların %70’inde hepatoma tanısı ilk konduğunda hastalık karaciğer dışına taşmıştır. Nodüler veya diffüz tipte hemen her zaman metastaz vardır; kitlesel tipteki tümörlerin %40’ı ise karaciğer dışına çıkmamıştır. En sık tutulan lenf bezleri hilus ve çöliak lenf bezleridir. Karaciğer ve periton metastazları da sık görülür. Portal ven veya hepatik venler tümör invazyonuna uğrayabilir ve her iki durumda da venöz tıkanma olabilir.

Mikroskopik olarak malign hücreler arasında çok az stroma vardır ve tümör yumuşak kıvamdadır. Tümör ileri derecede vasküler bir yapıda olabilir ve böyle tümörler bazen spontan rüptürle şiddetli intraperitoneal kanamaya sebep olurlar. Hepatoselüler  fonksiyonun görüldüğü bazı tümörlerde, tümör hücreleri arasında veya içinde safra pigmenti görülür.

Hepatik karsinomların %15’ini kolanjio-karsinomlar oluşturur. Bunlar karaciğer dokusu içinde invaziv olarak ilerleyen iyi diferansiye tümörlerdir. Tümör saptandığında ekstrahepatik metastazların mevcut olması bir kural gibidir. Karışık tipteki tümörler (mixed tumor) patolojik ve klinik davranış olarak hepatomaya benzerler.

Bütün dünyada, kronik hepatit B virüs infeksiyonu (HBV) büyük bir etyolojik faktördür. HBsAg için kronik olarak seropozitif olan hastalar, hepatoma gelişimi için yüksek risk grubudur. Bu hastalarda serum alfa-fetoprotenin taramalanyla bazen erken tanı mümkündür. Hepatit B virüsü DNA’sının konak hepatositleri ve hapatoma hücrelerinin genomuyla integre olduğu ve bu şekilde onkojenik etki gösterebileceği hakkında deliller vardır. Hastalığın serolojik markerleri olmadan da, alkolik sirozlu hastalarda hepatositlerde HBV-DNA prevalansı yüksektir; bu bulgu hastalarda hepatoma oranının yüksekliğini açıklayabilir. Doğu’da bu tümörün insidansmın yüksek olmasından, yaygın cloronchis sinesis infestasyonu da kısmen sorumludur. Alfa toksinler denilen belirli mantar ürünlerinin deneysel olarak karaciğer tümörü oluşturabildikleri gösterilmiştir. Hepatomanm sık olduğu dünyanın bazı bölgelerinde fındık, fıstık gibi yiyecekler arasında bu maddeler gösterilmiştir.

Karaciğer anjiosarkomu öldürücü bir tümördür ve polimerizasyon ünitelerinde uzun süre vinyl chloride maruz kalmış bazı işçilerde daha sık görülmüştür.

Klinik Bulgular

A.Semptomlar ve Bulgular: Klinik tanı oldukça zordur, son zamanlara kadar primer hepatik kanserlerin çoğunluğuna ancak hasta öldükten sonra tanı konabiliyordu. Karın ağrısı ve distansiyon en sık rastlanan semptomlardır. Ağrı epigastrium veya sağ üst kadranda hissedilir ve bazen sağ omuza vurur. Kilo kaybı genellikle vardır. Hastaların üçte birinde sarılık görülür. Vakaların %80’inde hepatomegali saptanabilir ve geri kalan vakaların çoğunda da bir kitle palpe edilir. Vakaların %25’inde karaciğer üzerinde arteriel üfürüm duyulur ve akut alkolik hepatit ekarte edilebilirse, tanı için önemli bir ipucudur. Üfürümdeki sistolik şiddetlenme onun portal hipertansiyonda duyulan venöz kolleteral sesinden kolayca ayrılmasını sağlar. Az sayıda hastada karaciğer üzerinde sürtünme sesi (friction rub) alınır. Olguların %30’unda assit veya varislere bağlı gastrointestinal kanama görülür. Assitin kanlı olması yüksek oranda hepatoma düşündürür. Aralıklı olarak gelen ateşlenme bazen belirgin bir başvuru şikayetidir.

Hastalarda aşağıdaki klinik tablolar görülebilir:

(2) Karaciğer yetmezliği, varis kanaması veya assite bağlı olarak sirotik bir hastanın genel durumunun aniden bozulması;

(4) Ateş ve karın ağrısıyla birlikte ortaya çıkan akut bir hastalık tablosu;

(5) Uzak metastazlar

ve

(6) Belirgin bir klinik bulgu saptanamaması.

B.Laboratuvar Bulguları: Hastaların üçte-birinde serum bilirübini yükselmiştir. Olguların başka bir %25’inde serum alkalen fosfatazı yükselmiş, fakat serum bilirübini normaldir. Bu hastalann çoğunda siroz olduğundan bu değişikliklerin yorumlanması zordur.

C.Karaciğer Scan’ı: Karaciğer sintigrafisi, CT scan ve ultrasaund hastaların %90’ında esas lezyonu gösterir.

D.Arteriografi: Hepatomalar genellikle hepatik arterden beslenirler ve vakaların %80′ inde selektif anjiografiyle tümörün komşu parankime göre daha vasküler olduğu gösterilebilir. Vakaların %20’sinde ise tablo diagnostiktir: Multipl, kıvrıntılı tümör damarlanması görülür ve hepatogram safhasında ise şiddetli bir boyanma vardır. Bazı vakalarda tümörün ortası nekrotik olduğundan yoğun tümör boyanması sadece periferik kısımlarda görülür.

Kolonjiokanserlerde iyi bir arteryel beslenme nadiren görülür; onun için bu tömürler komşu dokudan daha az vasküler olarak görülür. Metastatik adeno kanser olgularının %10’unda da ileri bir vaskülearite artışı görülse de, hepatomaların tipik damarsal yapısı görülmez. Bazı metastatik karsinoidler ve hepatik hamartomalar ileri derecede vasküler yapıdadırlar. Hemangiomlar kendilerine özgü “yamalı bir damarsal göllenme” gösterirler.

Splanknik arteriel injeksiyonlardan sonra venöz safhayı gözleyerek portal venogramlar elde edilebilir. Bunlarda, intrahepatik portal venöz dallarda yer değiştirme veya bazı vakalarda, venin tümör tarafından istilası veya tıkanması görülebilir. Eğer özafagus varisleri varsa bunlarda görülebilir.

E.özel Testler: Normalde sadece fetal dolaşımda bulunan bir globulin olan alfa-fetoprotein (AFP), primer hepatomalı hastaların %80’inin serumunda yüksek oranlarda bulunur. AFP testiküler tümörlü hastalarda da az oranda bulunabilir. Kronik aktif hepatit, akut viral ve alkolik hepatitte de daha az oranda yükselebilir ve bu hastalarda karaciğer rejenerasyon derecesini gösterir. Hamilelik sırasında fetusu annesinin etkisinden korumak için AFP. nin normal olarak bir immunosupresor madde olarak görev yaptığı teorisine göre, AFP’nin erişkinlerde de benzer bir fonksiyonla hepatomanm büyümesini desteklediği ileri sürülebilir,

Hepatomalı hastalarda AFP seviyelerindeki değişikliklerle tümörün büyüme hızı arasında sıkı bir ilişki (korelasyon) vardır. Postoperatif olarak küratif hepatik rezeksiyonun başarısının değerlendirilmesinde bu ilişkiden faydalanılabilir.

F.Peritonoskopi ve Karaciğer Biopsisi: Eğer biopsi yeri scanning bulgularına göre seçilmişse, hastaların çoğunda perkütan doku biopsisi veya aspirasyon biopsisiyle tanı konur. Fakat tümörler çok vasküler olduğundan, perkütan biopsi risklidir. Peritonoskop kullanılarak biopsilerin doğruluk oranı arttırılabilir. Preoperatif tümör evrelendirilmesinde peritonoskopi faydalı olabilir, fakat karaciğerin üst yüzündeki ufak lezyonlar genellikle gözden kaçar.

Ayırıcı Tanı

Klinik tablo genellikle spesifik değildir. Kilo kaybı ve zayıflıktan dolayı, karaciğer kanseri en çok diğer intraabdominal kanserlerle karışır. Hepatomegali ve karaciğerde yer kaplayan lezyon saptandığında, bunun primer karaciğer tümörü mü yoksa metastaz mı olduğu saptanmalıdır. Vakaların çoğunda kesin tanıya arteriografi, biopsi ve serum alfa-fetoprotein tayinleriyle ulaşılır. Fakat karaciğer kanserini benign tümör veya kistlerden ayırmak; veya hastanın ateşi varsa karaciğer absesinden ayırmak zordur.

Bir sirotik hastada aniden komplikasyonlar gelişirse, hepatoma olasılığı her zaman akla gelmelidir. Sirozlu bir hastada varis kanaması nedeniyle portal hipertansiyondan sorumlu lezyonun hepatoma olabileceğinden şüphelenmeden, portocaval şant yapılan birçok vaka bildirilmiştir.

Nadir durumlarda, primer hepatoselüler kanser eritrositozis, hiperkalsemi, hipoglisemik ataklar, Cushing sendromu veya virilizasyon gibi metabolik veya endokrin bozukluklarla birlikte görülebilir.

Komplikasyonlar

Spontan rüptüre bağlı ani intraabdominal kanama olabilir. Portal ven obstruksiyonu portal hipertansiyona, hepatik venlerin obstruksiyonu ise Budd Chiari sendromuna sebep olur. Karaciğer yetmezliği sık görülen bir ölüm nedenidir.

Tedavi

Tek küratif tedavi şansı cerrahi rezeksiondur. Tümör lokalize ise parsiyel hepatektomi uygulanması düşünülmelidir. Tümörün diğer loba yayılması veya vena cava’nm veya diğer lobun hepatik venlerinin tutulması küratif rezeksiyon şansını ortadan kaldırır. Siroz nisbi kontrendikasyon olarak kabul edilmelidir; çünkü hasta parankim dokusunun sınırlı fonksiyonel kapasitesi, postoperatif karaciğer yetmezliği riskini büyük ölçüde artırır. Bu nedenlerden dolayı hepatik tümörlü hastaların %75’i rezeksiyon için uygun vakalar değillerdir.

Bazı vakalarda kemoterapödik ajanların hepatik arter yoluyla selektif olarak infüzyonu palyasyon sağlayabilir. En iyi sonuçlar doxorubicin ile alınmıştır.

Hepatoma tedavisinde hepatik arter ligasyonu kullanılmıştır, çünkü tümörün esas beslenmesi hepatik arter vasıtasıyla olur. Bu yaklaşımın amacı tümörde selektif iskemik nekroz oluşturmaktır. Bu girişimle bazen geçici palyasyon sağlanırsa da artık tümör dokusu hasta kaybedilene kadar çoğalmaya devam eder.

Arter ligasyonu ve lokal kemoterapi kombinasyonu birlikte uygulanmıştır. Hepatik arter kesilir ve antineoplastik ilaçların verilmesi için distal ucuna perfüzyon kateteri yerleştirilir.

Prognoz

Bazı hastalar cerrahi rezeksiyonla şifaya kavuşurlar, fakat tanıdan sonra ortalama yaşama olasılığı 6 ay civarındadır. Fibrolamellar hepatomanm prognozu çok daha iyidir ve rezeksiyondan sonra şifa oranı %30’dur. Metastazlardan ziyade, hastalar hızla ilerleyen hepatik tümörün etkileri nedeniyle ölürler. Hepatik arterden antineoplastik ajanların selektif perfüzyonuyla bazı hastalar 2-3 sene yaşayabilmişlerdir.

Seçilmiş hastalarda karaciğer transplantasyonu düşünülmeğe değer bir alternatif olmuştur. Bu girişim için muhtemelen en iyi adaylar, karaciğer dışına taşmamış küçük tümörleri olmasına rağmen, geriye kalan karaciğer dokusunun ileri derecede sirotik olması sebebiyle lobektomi yapılamayacak hastalardır.