Tedavi görmeyen hastalar sıklıkla şişman ve ya­kınlarına kıyasla açık renklidirler. Pigmentasyon azal­masının fenilalanin birikimi nedeniyle melanin sentezi­nin inhibisyonu sonucu geliştiği, aynı zamanda tirozin yetersizliğinin de pigmentasyon defektinde rolü olabi­leceği düşünülmektedir.Bu hastalarda ekzematoid ve seborcik deri döküntülerine de sık rastlanmaktadır. Deri be­lirlileri genellikle hafiftir ve ileri çocukluk yaşlarında görülmez.

Tanı

Fenilketonürili bebek doğumda klinik olarak normal­dir. Doğumdan sonra beslenmenin başlatılmasıyla plaz­ma fenilalanin düzeyi yavaş olarak yükselir. İdrarla fenilketonların atılması ise daha geç olur. Yenidoğanda kan­da yükselmiş olan fenilalanin düzeyinin gösterilmesi için bir tarama testi olan Guthrienin bakteriyel inhibisyon testi kullanılır. İnceleme için yalnızca birkaç damla kapiller kan yeterlidir.

Beslenmenin hemen doğumdan sonra başlatıldığı hasta bebeklerde kan fenilalanin dü­zeyi ilk 4 saatte Guthrie testini pozitif yapacak düzeylere yükselebilir. Ancak, yalancı negatiflik olasılığını azalt­mak için testin 3 günlük beslenme sonrasında yapılması uygundur. Guthrie testinin pozitif olduğu bebekler­de ilk haftadan sonra plazma fenilalanin düzeyi kroma-tografik yöntemlerle saptanarak hiperfenilalaninemi doğrulanmalıdır.

Klasik-fenilketonürinin kesin tanısı

1) plazmada fenilalanin düzeyinin > 20 mg/dl ve tirozin dü­zeyinin normal,

2) idrarda fenilalanin metabolitlerinin (fenilpiruvik ve ohidroksifenilasetik asit) artmış,

3) di­yetten çıkarılmış olan fenilalaninin yeniden verilmesi ile plazma düzeyinde yükselme,

4) plazmada kofaktör telrahidrobiopterin konsantrasyonunun normal olması kriter­lerine dayanır.

Tarama testi negatif olan yenidoğan be­bekler, ailede hastalık öyküsü gibi şüpheli durum varsa doğumdan sonra 2-4 üncü haftalarda kan fenilalanin düzeyi ölçümleri ile yeniden değerlendirilmelidir.

Fenilketonların idrarla ilk saptanabildiği yaş büyük farklılıklar gösterdiğinden bu yöntem ancak bir aylıktan büyük süf çocuklarında sağlıklı sonuç verir. İdrara % 10 luk ferriklorürden birkaç damla damlatıldığında oluşan mavi-yeşil renk, idrarda fenilketonlarm varlığını gös­terir. Testin en önemli sakıncası PKU’lu hastaların tü­münde pozitif sonuç vermemesidir. Diğer taraftan aspi­rin ve fenotiazin alanlarda ve bazı aminoasidürili hasta­larda da benzer renk değişikliği oluşabilir. Bu açıdan idrar testinin tanı değeri sınırlıdır.

Tedavide amaç bir taraftan beyin zararını önlemek veya minimale indirmek, diğer taraftan diyetle hiperfenilalaninemiye yol açmayacak, ancak büyüme ve gelişine için yeterli olacak fenilalanini sağlamaktır. Bunun için fenilalanini düşük, diğer aminoasitleri ise normal oran­larda içeren sütlü özel besinler kullanılır.

Beyin hasarına yol açan kan fenilalanin düzeyi kesin bilinmemekle birlikte genellikle 12 mg/dl altındaki de­ğerlerin tehlikesiz olduğu kabul edilir. Fenilalanin alı­mının aşırı sınırlandırılması kemik değişiklikleri, ane­mi, letarji, döküntüler, ishal, büyüme ve gelişme geri­liği gibi eksiklik belirtilerine neden olabilir. Diyetin normal büyüme ve gelişmeye yetecek miktarlarda fenilalanin içermesi ve serum düzeyinin 2-9 mg/dl arasında tutulması amaçlanır.

Klasik PKU kesin tanısında feni­lalanin düzeyi için üst sınır 20 mg/dl olmakla birlikte, bu düzeyin 15 mg/dl Üzerinde bulunduğu bebeklerde, özellikle tirozin konsantrasyonu normal ve idrar testi pozitif ise mental geriliği önlemek açısından erkenden tedaviye başlanması gerekir. Fenilalaninin kısıtlandığı tüm bebeklere 3-4 aylık olunca 2-3 gün normal besin verilmeli ve metabolik bozukluğun geçici ya da sürekli olduğuna karar verilmelidir.

Geçici hiperfenilalaninemi vakalarında diyet tedavisi kesilir. Diyet uygulanan ço­cuklarda kan fenilalanin düzeyinin yüksek bulunma­sının en sık nedeni diyetin iyi uygulanmaması ve fazla miktarda fenilalanin verilmiş olmasıdır. Aşırı doku yı­kımı da kana geçen fenilalanin miktarının artmasına ne­den olabilir. Diyetin sağladığı enerjinin yetersiz oluşu ve hastalıklar katabolizmayı arttıran durumlardır. Özellikle infeksiyon hastalıkları sırasında diyetle verilen fenilalaninin miktarı yarıya indirilmelidir.
Tedaviye doğumdan sonra ilk günlerde başlanması idealdir. Bununla birlikte daha geç başlanan vakalarda da diyet tedavisi ile letarji ve hiperaktivitede gerileme göz­lenir.

Günlük fenilalanin alımının 30-60 mg arasında tu­tulması genellikle yeterlidir. Sıkı diyet 6 yaşına kadar dikkatle uygulanmalıdır. Bu yaştan sonra da fenilalanin kısıtlanması biraz azaltılarak diyete devam edilir. Büyük çocuklarda diyet çocuk ve aile üzerinde psikolojik sorun­lar yaratmayacak şekilde ayarlanmaya çalışılmalıdır.

PKU’lu annelerde gebelik

Gebelik süresince fenilalaninden kısıtlı diyet uygu­lanmayan fenilketonürili annelerde spontan düşük riski, normal popülasyondan oldukça yüksektir. Aminoasiller plasentadan aktif şekilde geçebildiklerinden, PKU’lu an­nelerin heterozigot bebeklerinde doğumdan sonra geçici bir hiperfenilalaninemi görülür. Bu çocuklarda hemen daima mikrosefali, zekâ geriliği ve/veya doğumsal kalp anomalileri de vardır. Bu kompükasyonlar yüksek kan fenilalaninin düzeyleri ile ilgili görülmektedir. Bu ne­denle PKU’lu annelere gebelikte düşük fenilalaninli diyet uygulanmalı ve gebelik süresince kan fenilalanîn düzeyi 10 mg/dl altında tutulmalıdır. Heterozigot bebeklerde do­ğumdan sonra diyet tedavisi gerekmez.

Kof aktör tetrahidrobiopterin {BH 4) yetersizliğine bağlı fenilketonüri
Hiperfenilalaninemili bebeklerin yaklaşık % 2 sinde, uygun diyet tedavisi ile serum fenilalanin düzeylerinin normalleşmesine karşın nörolojik kötüleşme gözlenir. Bu hastalarda fenilalanin hidroksüaz enzimi aktivitesi normal bulunmuş, ancak bu enzimin kofaktörü olan tetrahidrobiopterin’in (BH4) sentezi için gerekli dihidropteridin redüktaz veya dihidropteridin sentez enzimle­rinde defekt saptanmıştır. Guanosin trifosfatfcan sentez edilen BH4 aynı zamanda nörotransmitterlerin, dopamin ve serotoninin biosentezi için gerekli olan tirozin ve triptofan hidroksilazlarının kofakıörüdür.

Bu bebeklerin çoğunluğu yaşamın ilk aylarında kla­sik PKU’dan ayırt edilemez. Ancak yeterli diyet tedavi­sine karşın nörolojik bulgular ilerler. BH4 yetersizliği ve sorumlu enzim defektlerinin tanısı aşağıdaki yöntemlerle yapılabilir:

1-İdrar, BOS ve plazmada neopterinbiopterin oranı: Bu oranda belirgin artma telrabiopterin sentez, azalma ise tetrabiopterin redüktaz eksikliğini gösterir.

2- BH4 yükleme testi: BH4 ün oral dozu (7-10 mg/ kg), bu bebeklerde 4-6 saat içinde plazma fenilalanin düzeylerini normale getirir.

3- Enzim tayini: Dihidropteridin redüktaz aktivitesi karaciğer, lökosit, eritrosit ve fibroblastlarda, dihidrobiteterin sentetaz karaciğer, böbrek ve muhtemelen eritro­sitlerde, guanosin trifosfat siklohidralaz karaciğer ve fîtohemagluünin ile uyarılan lenfositlerde ölçülebilir.

Tetrahidrobiopterin yetersizliği olan hastalarda L-dopa veya 5-hidroksitriptofan gibi nörotransmitter prekürsörleri ve BH4 ile sübstitüsyon tedavisi ile birlikte klasik PKU diyet tedavisi uygulanır. Tetrahidrobiopterinin kan-beyin şeddini geçerek nörolojik zararı önlemesi için 20-40 mg/kg/gün gibi yüksek dozlarda verilmesi gerekir. Tedavi yaşamın erken döneminde başlatılırsa nörolojik zarar önlenebilir.