Otoimmun hastalıkların patogenezi
Otoimmun hastalıkların patogenezi çok çeşitli ve birçoğu yeterince bilinmeyen mekanizmalar ile açıklanmaya çalışılmaktadır.
- Yasaklanmış klon teorisi: Bu teoriye göre somatik mütasyonlar sonucu bir mutant lenfosit klonu ortaya çıkar. Bu hücrelerde yüzey antijeni olmadığından hemen yokedilmezler. Daha sonra çoğalarak genetik farklılıkları nedeni ile hedef organ ile reaksiyona girerler.
- Sekestre antijen teorisi: Bu teoriye göre embriyonal gelişme sırasında lenforetiküler sistem ile temas eden dokular «organizmanın kendisine öz» olarak gelişir. Lenforetiküler sistemden anatomik olarak sekestre olan dokular ise bu özelliği taşımazlar. Bu sekestre doku antijenleri göz merceğinde, santral sinir sisteminde, tiroid ve testis dokusunda bulunur. İlerde, geçirilen bir travma veya infeksiyon, sekestre doku antijenlerinin lenforetiküler sistem ile karşılaşmasına neden olur. Bu olay otoimmun hastalığın oluşmasına yol açar.
- İmmünolojik yetersizlik teorisi: Sağlıklı durumda var olan immunokompetan hücrelerin immünolojik yamt oluşturmasının hangi mekanizma ile önlendiği tam bilinmemektedir. Çoğu antijenlerin yapısında T ve B hücre yüzey reseptörleri ile ilişkiye girebilecek çeşitli immuno-determinantlar vardır. Yeterli antikor reaksiyonu oluşması için B hücrelerine, ayrıca B hücrelerinin çoğalmasını sağlayan yardımcı T hücrelerine gerek vardır. T hücrelerinin yüzey reseptörleri sayıca B hücresi yüzey reseptörlerinden daha azdır. Bu nedenle T hücresi reseptörleri antijen ile kolaylıkla satüre olur. Bu durumda T hücresi duyarsızlaşır ve immünolojik reaksiyon uyandırmayacak şekle dönüşür. B hücreleri ise duyarsız olmamalarına karşın T hücrelerinden yardım almadıklarından antikor salgılayamazlar. İnsan organizmasında çeşitli otoreaktif B hücreleri vardır, ancak yukarıda açıklanmış mekanizmalar nedeni ile bu hücreler aktif durumda değildir.
Otoreaktif B hücresinin aktive olmasını uyaran ve bu şekilde otoimmun reaksiyonları başlatan mekanizmalar da çeşitlidir.
Yabancı bir antijenin B hücreleri ile çapraz reaksiyona giren immunodeterminantı taşıması, aynı zamanda duyarsızlaşmamış T hücrelerinin var olması durumunda B ve T hücreleri ortak bir faaliyete geçerek otoimmun doku hasarına neden olurlar.
B hafıza hücrelerinin Cpoliklonal B hücreleri) uyarılarak antijene karşı çok fazla miktarda antikor salgılamaları, T hücresinin rol oynamadığı diğer bir uyarılma mekanizmasıdır. Lipo-sakkarid gibi maddeler poliklonal B hücrelerinin uyarıcıları olarak işlev görürler.
Bazı otoreaktif hücrelerin baskılayıcı T hücresi ile kontrol altına alınabildiği bilinmektedir. Baskılayıcı T hücresi yetersizliği durumunda da otoreaktif hücreler çoğalarak otoimmunite gelişebilmektedir.
Otoimmun hastalıklarda antinükleer antikorlar (ANA)
Sistemik lupus eritematosus (SLE), sklero-derma, polimiyozit gibi otoimmun hastalıklarda gerek humoral, gerekse hücresel bağışıklık işlevleri bozulmuştur. Çeşitli sistemleri tutan bu hastalıkların” ortak özellikleri hücre parçalarına karşı otoantikor oluşmasıdır. Antinükleer antikorlar, hücre çekirdeklerinin parçacıklarına karşı oluşmuş otoantikorlardır.
Otoimmun hastalıkların tanısı genellikle klinik olarak konulmakla birlikte, hastalıklara özgü antinükleer antikor (ANA) profilleri de klinik tanıya yardımcı olmaktadır.
Hücre çekirdeğine karşı oluşan antinükleer antikorlar immunofluoresan mikroskopta gösterilebilir. İmmunofluoresan yöntemle antinükleer antikorlar boya alma özelliklerine göre a) çekirdeğin homojen veya yaygın boyanması, b) çe_ kirdeğin kenarının boyanması-periferik boyanma, c) nükleoler boyanma, d) benekli bir şekilde boyanma olmak üzere gruplara ayrılırlar. En sık gözlenen ANA şekli benekli boyanmadır.
Prokainamid, hidralazin, izoniazid, klorpro-mazin, etosüksinoat, hidantoin türleri gibi ilaçların alınması ile ANA testinde yalancı pozitiflik oluşabilir.
- SM antijeni.- Bu antijen SLE tanısındçok önemli bir marker (gösterge) dir. SLE hastaların % 30 unda saptanabilir.
- DNA antijenleri.- Çift sarmal (ds) DNA ya karşı oluşan antikorlar, DNA zincirinin fosfat deoksiriboz temelindeki antijenik determinantları, tek sarmal (ss) DNA antikorları ise nükleotid bazının antijenik determinantlarını tanıyan antikorlardır. SLE’li hastaların % 60-70 inde dsDNA ya karşı antikorlar saptanabilir. Otoimmun hastalıkların tanısında ve izlenmesinde dsDNA antikorlar önem taşır. ssDNA antikorları ise gerek romatizmal gerek romatizmal olmayan hastalıklarda bulunabildiğinden tanı kriteri olarak kullanılamazlar.
- Histon antijenleri: Bu antijenler Hl, H2A, H2B, H3 ve H4 olmak üzere 5 alt gruba ayrılır. Bu antijenler ilaca bağlı lupusta % 96, idiopatik SLE de % 35 ve romatoid artritte % 24 oranında saptanabilir.
- nRNP antijenleri; Anti-nRNP antikorları çeşitli bağ dokusu hastalıklarında bulunur. Bu hastalıklarda nRNP antikorları genellikle düşük titrededir. Buna karşın mikst bağ dokusu hastalıklarında nRNP antikor titreleri patognomonik olarak yüksektir.
SS-B/La antijeni de SS-A/Ro antikorları ile ilişkilidir. Bu antijen Sjögren sendromunun tanısında değer taşır.
- PM-1 antijeni : Polimiyozit olgularının % 61 inde PM-1 antijeni saptanmıştır.
- RANA antijeni: RANA (Rheumatoid Associated Nuclear Antigen) romatoid artritli hastaların 2/3 ünde bulunur. Ancak bu antijen yalnızca Epstein-Barr virusu etkisi ile transforme olan hücrelerde saptanmıştır. Bu gözlemlere dayanılarak romatoid artrit etiopatogenezinde bu virüsün rolü olabileceği ileri sürülmüştür.
- PCNA (Proliferating Celi Nuclear Antigen) : SLE için spesifik bir antijendir. Ancak vakaların küçük bir bölümünde (% 5) saptanabilir.
Otoimmun hastalıkların klinik patolojisine ilişkin bilgiler ilgili bölümlerde verilmiştir.