Hastaların bazen lokal anesteziye tahammülsüzlük hikayeleri vardır. Genel olarak bu hastalar ya bayılmıştır veya konvülsüyon geçirmiştir veya diş tedavisi sırasında veya diğer ayaktan tedavi uygulamaları sırasında kullanılan lokal anesteziye bağlı tatsız deneyimler geçirmiş kişilerdir. Genel olarak bu reaksiyonların allarjiye veya hipersensitiviteye bağlı olduğu ileri sürülür. Fakat bunun yanında lokal anestezik maddeye bağlı alerji son derece seyrektir Bu tip reaksiyonların büyük çoğunluğu yüzeylerden hızlı absorbsiyona bağlı yüksek konsantrasyon sonucu oluşan sistemik reaksiyonlar, ilacın çok yüksek konsantrasyonda kullanlması, yanlışlıkla intravenöz verilmesi veya vasküler bölgeye büyük miktarda ilaç enjekte edilmesi ile oluşur. Lokal anesteziklerin istenmeyen reaksiyonlarına anksiyete, senkop ve lokal anesteziğin içine katılan vazkonstriktör maddenin farmakolojik etkiside neden olmaktadır.

Lokal anesteziklerin doz fazlasına bağlı en sık ve ciddi istenmeyen tesiri santral sinir sistemi ve kardiovasküler toksisitesidir. Eğer hastanın yüzü görülmüyorsa veya başı drapla örtülmüşse erken bulgu ve semptomlar kolayca gözden kaçabilir. Birçok vakada klinisyenin ilk dikkatini çeken ağız ve göz çevresi kaslarda ufak seğirmelerdir. Bunlar absorbe olmuş ilaç miktarına ve absorbe olmaya devam eden ilaca bağlı tam generalize konvülsiyonlara kadar ilerleyebilirler. Bir depresyon periyodunu dikkatin azalması, arefleksi ve koma takip eder. Konvülsiyon sırasında solunumun normal olarak sağlanması ve ritmi rasgele koordine olmayan spazmodik kontraksiyonlarla bozulur. Pulmoner ventilasyon azalır veya durur ve oksijen tüketimi yükselir. Burada yaşamı tehdit eden olay nöral deşarj veya musküler yetersizlik değil fakat hipoksidir.

Lokal anesteziklerin dolaşıma ait etkileri taşikardi veya bradikardi ve hipotansiyonla karaterizedir. Bunlar venöz dönüşün düzelmesi ve ufak doz intravenöz efedrin ile düzeltilebilir.